港大發現抗風濕含金藥物 能復活已失效「最後防線」抗生素

抗生素是一種可以消滅或防止細菌生長的藥物。但當抗生素使用不當或過量食用時，細菌會出現變異產生耐藥性，令原本有效的抗生素變為無效。由香港大學理學院化學系教授孫紅哲，以及李嘉誠醫學院余雷覺雲感染及傳染病中心總監何栢良領導的研究團隊，發現一種臨床使用的抗風濕含金藥物金諾芬（AUR），能成功「復活」對多重耐藥性超級細菌已經失效，號稱「最後防線」的抗生素 ── 碳青霉烯和多粘菌素（COL），使其能夠成功治療由多重耐藥性超級細菌引起的血液、肺炎及傷口感染並能延緩細菌耐藥性的產生，大為延長現有抗生素的使用周期。此項突破性的研究目前已於《自然‧通訊》發表，並已申請美國專利。

一般性的細菌感染通常採用諸如頭孢菌素或碳青霉烯等β-內酰胺類抗生素進行治療。近年來，這些藥物的臨床藥效屢屢下降，因為在長期使用抗生素的治療過程中，病菌逐漸產生一種名為金屬β-內酰胺酶（MBLs）的耐藥因子，從而成為耐藥細菌。科學家和臨床醫生於2015年在細菌上鑑定出一種全新、並且能夠使粘桿菌素失效的耐藥因子 ── 可移動粘桿菌素耐藥酶（MCR)。這種耐藥酶與MBLs具有截然不同的結構與生物功能，目前在臨床上，還未有有效且通用的治療策略，可應付同時具有MCR和MBL的多重耐藥超級細菌感染。

團隊通過對一種能夠同時生產MBL和MCR的名為E. coli CKE的臨床分離大腸桿菌進行進一步的藥物篩選，鑑定出一種名為金諾芬（AUR）的抗風濕含金藥物。它能夠同時恢復碳青霉烯抗生素（如美羅培南meropenem, MER）和COL殺滅E. coli CKE的活力。詳細的研究發現，金諾芬能夠靶向到MBL酶中心的至關重要的半胱氨酸，完全抑制其水解抗生素的活性；同時，金諾芬能夠有效攻擊MCR酶中的磷酸化酪氨酸並佔據活性位點，阻斷其生物功能，使之喪失對抗粘桿菌素的能力。通過與金諾芬聯用，MER及COL殺滅多重耐藥超級細菌的用量可減小到原先的32至64分之1，且細菌耐藥性的進一步發展也被顯著延緩。此類「最後防線」抗生素的用量能夠大幅減小，使用壽命得以大幅延長。

研究團隊在小鼠感染細菌模型中，發現採用金諾芬和COL的聯合療法能夠將多重耐藥的克雷伯氏肺炎菌在小鼠肝臟和脾臟的感染數量降低8成以上。所有受E. coli CKE系統性感染的小鼠在接受金諾芬和COL的聯合療法5天的治療後悉數存活；與之相對的是，只接受COL治療的小鼠存活率僅為4成，而接受金諾芬治療和未接受治療的受感染小鼠全數死亡。