港大发现抗风湿含金药物 能复活已失效「最后防线」抗生素

抗生素是一种可以消灭或防止细菌生长的药物。但当抗生素使用不当或过量食用时，细菌会出现变异产生耐药性，令原本有效的抗生素变为无效。由香港大学理学院化学系教授孙红哲，以及李嘉诚医学院余雷觉云感染及传染病中心总监何栢良领导的研究团队，发现一种临床使用的抗风湿含金药物金诺芬（AUR），能成功「复活」对多重耐药性超级细菌已经失效，号称「最后防线」的抗生素 ── 碳青霉烯和多粘菌素（COL），使其能够成功治疗由多重耐药性超级细菌引起的血液、肺炎及伤口感染并能延缓细菌耐药性的产生，大为延长现有抗生素的使用周期。此项突破性的研究目前已于《自然‧通讯》发表，并已申请美国专利。

一般性的细菌感染通常采用诸如头孢菌素或碳青霉烯等β-内酰胺类抗生素进行治疗。近年来，这些药物的临床药效屡屡下降，因为在长期使用抗生素的治疗过程中，病菌逐渐产生一种名为金属β-内酰胺酶（MBLs）的耐药因子，从而成为耐药细菌。科学家和临床医生于2015年在细菌上鉴定出一种全新、并且能够使粘杆菌素失效的耐药因子 ── 可移动粘杆菌素耐药酶（MCR)。这种耐药酶与MBLs具有截然不同的结构与生物功能，目前在临床上，还未有有效且通用的治疗策略，可应付同时具有MCR和MBL的多重耐药超级细菌感染。

团队通过对一种能够同时生产MBL和MCR的名为E. coli CKE的临床分离大肠杆菌进行进一步的药物筛选，鉴定出一种名为金诺芬（AUR）的抗风湿含金药物。它能够同时恢复碳青霉烯抗生素（如美罗培南meropenem, MER）和COL杀灭E. coli CKE的活力。详细的研究发现，金诺芬能够靶向到MBL酶中心的至关重要的半胱氨酸，完全抑制其水解抗生素的活性；同时，金诺芬能够有效攻击MCR酶中的磷酸化酪氨酸并占据活性位点，阻断其生物功能，使之丧失对抗粘杆菌素的能力。通过与金诺芬联用，MER及COL杀灭多重耐药超级细菌的用量可减小到原先的32至64分之1，且细菌耐药性的进一步发展也被显著延缓。此类「最后防线」抗生素的用量能够大幅减小，使用寿命得以大幅延长。

研究团队在小鼠感染细菌模型中，发现采用金诺芬和COL的联合疗法能够将多重耐药的克雷伯氏肺炎菌在小鼠肝脏和脾脏的感染数量降低8成以上。所有受E. coli CKE系统性感染的小鼠在接受金诺芬和COL的联合疗法5天的治疗后悉数存活；与之相对的是，只接受COL治疗的小鼠存活率仅为4成，而接受金诺芬治疗和未接受治疗的受感染小鼠全数死亡。