上海科學家發現艾司氯胺酮作用機制 抗抑鬱「完美藥物」有望面世
2023-09-16 07:30 
《中國科學報》15 日報導，英國權威科學期刊《自然-神經科學》14日發表中國科學院上海有機化學研究所研究員陳椰林課題組關於抗抑鬱症新藥的研究成果。這項「課題做了6年、投稿用了2年多」的研究，發現了抗抑鬱藥物——艾司氯胺酮（Esketamine）的作用機制。審稿人評價這是一項「特別徹底的研究」，根據相關靶點和作用機制，研究人員有望開發出快速抗抑鬱且副作用更低的「完美藥物」。
據世界衛生組織統計，抑鬱症影響全球3億多人，但目前還缺乏有效的治療藥物。2004年，科學家偶然發現艾司氯胺酮有快速抗抑鬱效果，可在兩三個小時內緩解抑鬱症狀，並且對難治性抑鬱症患者有效，還能緩解自殺傾向。但它有致幻作用，還有一定的成癮性。
科學家此前不不確定艾司氯胺酮的機制，也不確定副作用與其抗抑鬱活性機制是否相關、兩者能否分開。氯胺酮由左旋和右旋兩個手性對稱分子以1：1的比例混合而成，艾司氯胺酮即為右旋氯胺酮。
了解機制有助開發新藥減副作用
2015年，陳椰林到中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心建立自己的實驗室時，學術界一般認為艾司氯胺酮抗抑鬱作用的直接靶點，是NMDA型谷氨酸受體，尤其是GluN2B亞型。然而，多個靶向GluN2B的選擇性抑制劑在臨床開發中均未獲得理想結果。因此有報導認為，艾司氯胺酮的作用機制與NMDA受體根本沒有關係，甚至有人認為真正起作用的活性成分並非艾司氯胺酮本身。
陳椰林團隊利用遺傳學手段解析艾司氯胺酮，花8年多時間研究，用排除法尋找靶點，終於發現另外一種NMDA受體亞型「GluN2A」，可能才是艾司氯胺酮抗抑鬱的作用靶點。此外，他們還發現艾司氯胺酮的致幻效果並不依賴於GluN2A。
目前，研究中心已獲得有快速抗抑鬱效果且沒有副作用的「小分子」化合物，並在模式動物中證實了效果。「相關藥物研發有望明年進入臨床試驗階段。」陳椰林說，「讓我們一起期待一款造福數億人的抗抑鬱症新藥正式面世。」
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