研究发现一种蛋白水解酶可调控饱腹感 助治疗肥胖

香港浸会大学领导的研究团队发现，一种名为「膜1型基质金属蛋白酶」 （MT1-MMP）的蛋白水解酶，在饱腹感的调节机制中扮演重要角色，为研发治疗肥胖症的创新药物，提供一个极具潜力的标靶。研究结果已刊登于国际知名科学期刊《Nature Metabolism》。

应对肥胖最有效的方法是减少进食，但肥胖的人往往因为失去饱腹感而难以调节饮食习惯。由浸大中医药学院教学研究部助理教授王凯亮，以及临床部主任、曾肇添中医药临床研究教授卞兆祥领导的研究团队，识别一种名为MT1-MMP的水解蛋白酶，它在人类大脑发出饱腹感讯号的机制中，发挥调节作用。

「生长及分化因子15」是一种激素，它通过与位于后脑名为「GDNF家族受体α样」（GFRAL）的神经元受体结合，发出饱腹感讯号。调节GFRAL可影响GDF15发出饱腹感讯号的能力，从而协助调节食量。团队进行一系列实验，研究MT1-MMP对GFRAL的调节作用。团队进行小鼠模型实验，向一批饱腹神经元中缺失MT1-MMP的转基因小鼠，及另一批属对照组的普通小鼠喂饲高脂肪食物。在16周后，缺失MT1-MMP的小鼠与对照组相比，其食量少10%，增加的体重低50%，葡萄糖和血浆胰岛素水平亦较低。结果显示，缺乏MT1-MMP可避免小鼠出现由高脂肪食物引起的肥胖。

团队透过获广泛用作探测特定蛋白质的「蛋白质印迹分析」技术，发现MT1-MMP的活性，在肥胖小鼠的「脑最后区」及「孤束核」，即涉及食欲及体重管理的大脑区域有所增加。这显示肥胖小鼠脑内 MT1-MMP活性增加，可能是导致体重持续上升的风险因素。为了解MT1-MMP抑制GDF15发出饱腹感讯号的机制，研究团队进行一系列利用动物模型和培植细胞的分子生物学实验。结果显示MT1-MMP活跃的细胞，其GFRAL以至GDF15发出的讯号明显减少。

这是因为MT1-MMP把GFRAL从脑神经元的表面剪断，阻止了GDF15与GFRAL结合，因而降低饱腹感讯号的数量，而这又反过来使神经元免受GDF15传送的饱腹感讯号影响。研究人员亦透过药理学方法抑制MT1-MMP在体内的活性，探讨以MT1-MMP为标靶治疗肥胖症的潜力。在使用能抑制MT1-MMP的特定中和抗体后，肥胖小鼠的代谢参数，包括食量、葡萄糖耐量、体重均有明显改善。结果显示MT1-MMP可作为潜在的治疗标靶，以开发治疗肥胖症的创新药物。

王凯亮指，研究结果确立MT1-MMP在调控饱腹感的角色，并初步显示这种蛋白水解酶是治疗肥胖症的有效标靶。以药物抑制MT1-MMP，是研发能有效治疗肥胖症的药物的可行策略。

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