港大医学院成功研发筛选治疗肝癌新药物组合疗法

港大医学院研究团队提出一项新的肝癌组合治疗方法，将现有一种用于血管扩张的药物「艾芬地尔」（ifenprodil）转化为新的肝癌治疗药物，与治疗肝癌的一线标靶药物「索拉非尼」（sorafenib）联合使用，为肝癌患者带来新曙光。团队运用其开发的「CombiGEM-CRISPR v2.0平台」将多个潜在的药物标靶基因大量组装，有系统地进行组合剔除，加快从中筛选出有效肝癌治疗的新药物组合。相关研究成果现已于国际科学期刊《Cancer Research》上发表。

 
港大医学院解释，肝癌是全球第六大常见的癌症，死亡率更是癌症中的第三高。现时治疗选择非常有限，大部分患者接受化疗或标靶药物治疗，但治疗成效不高。用于治疗晚期肝癌的「索拉非尼」的治疗效果虽比传统化疗佳，但主要用作暂时舒缓病情，部分患者随后更会出现抗药性。药物组合疗法旨在以多管齐下的策略追击癌症，能增加不同药物组合的选择，同时减少发生单一用药，导致抗药性甚至复发的机会。通过精准的CRISPR-Cas9基因剔除技术针对核糖核酸（RNAs）进行基因靶向定位，可以有效和准确地剔除任何潜在的基因靶点，对鉴定癌症药物靶点和开发新的联合疗法尤为重要。

团队运用其开发的平台，把多个潜在的肝癌药物标靶基因大量组装并进行双基因组合剔除，同时利用基因编辑对应脱氧核糖核酸（DNA）特定的条码序列（barcode DNA sequence）进行标记。透过高通量测序技术来测量DNA条码序列的频率变化，于众多组合中快速地找出能有效抑制肝癌细胞生长及生存的双基因剔除组合。随后配合现有药物联合抑制该基因组合，以测试其抗癌效果。与传统方法相比，这方法大大提高了测试药物配对的效率和避免繁复的细胞实验操作，更可以将现有的抗癌药物和一些非用于治疗癌症药物转化并组合为新治癌方案。

团队针对肝癌干细胞的基因靶点，通过该平台，成功地筛选出两组能有效抑制肝癌细胞生长和更新的双基因剔除组合。这两个组合拥有共同的基因靶点NMDAR1，能被「艾芬地尔」所抑制。而与NMDAR1配对的另外两个基因靶点均是「索拉非尼」所抑制的蛋白激酶（FLT4和FGFR3）。团队亦在肝癌患者临床样本的数据分析中，发现患者NMDAR1的水平越低，存活期会较长。

此外，团队还拆解了联合使用「「艾芬地尔」」和「索拉非尼」抑制肝癌细胞的分子机制─在多种实验模型包括肝癌细胞、肝癌病人类器官以及小鼠肿瘤模型中，组合疗法可以有效地诱导未摺叠蛋白反应（unfolded protein response），促使细胞周期停滞（cell cycle arrest) ，引致癌细胞凋亡，并下调WNT干细胞信号通路，从而显著减少癌细胞的生长以及抑制肝癌干细胞特性。

共同领导研究的生物医学学院副教授马佳宜表示，与研发全新药物相比，转化现有药物能够大大降低研究时间和成本，提高研发效率，同时也避免了使用全新药物带来未知的安全问题，有更大机会在临床患者中进行测试。研究成功筛选出一个由已在临床应用的药物组成的组合疗法，以作进一步测试，期望这全新的组合疗法能够拯救或延长肝癌病人的性命。
 
另一位共同领导研究的生物医学学院助理教授黄兆麟表示该平台的特色是透过快速、简便和精准的筛选方法，找出潜在药物靶点和靶点组合，能广泛应用于不同疾病上，大大拓展了寻找新药物组合疗法和转化现有药物的可能。

港大医学院研究团队通过CRISPR-Cas9多基因剔除技术平台，成功筛选出治疗肝癌的新药物组合疗法。